近日，durvalumab（度伐利尤单抗，Imfinzi）和tremelimumab（曲美木单抗）的双免疫联合疗法获欧盟批准用于晚期或不可切除肝细胞癌（HCC）肝癌的一线治疗，或者联合铂类化疗用于一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）[1]。 此次度伐利尤单抗联合曲美木单抗获批一线治疗晚期或不可切除肝细胞癌，以及度伐利尤单抗联合tremelimumab和化疗一线治疗NSCLC的适应证分别是基于Ⅲ期HIMALAYA试验（NCT03298451）和Ⅲ期POSEIDON试验（NCT03164616）的阳性结果。 HIMALAYA试验 HIMALAYA试验为一项随机、开放标签 、多中心全球Ⅲ期试验，16个国家的181个中心参与。研究招募ECOG PS为0或1、肝功能Child~Pugh A级、确诊为不可切除HCC的患者，患者既往未接受过系统治疗且无门静脉主干血栓形成。 试验共纳入1324例HCC患者，393例患者被随机分配到STRIDE方案组（tremelimumab 300 mg × 1次剂量 + 度伐利尤单抗1500 mg Q4W），389例被分配到度伐利尤单抗单药组（度伐利尤单抗1500 mg Q4W），389例被分配入索拉非尼组（400 mg，BID），153例被分配入T75+D组（tremelimumab 75 mg × 4次剂量+度伐利尤单抗Q4W）。后来由于安全性和疗效问题，T75+D组被关闭。研究设计见图1。 研究主要终点为联合治疗对比索拉非尼治疗的OS，关键次要终点包括度伐利尤单抗对比索拉非尼的OS，联合治疗对比度伐利尤单抗单药治疗的客观缓解率、PFS、安全性。 图1. HIMALAYA试验设计 （引自ASCO GI 2022会议幻灯） 与索拉非尼相比，STRIDE方案使患者的死亡风险降低22%（HR 0.78； 96.02%CI：0.65~0.93；P =0.0035）[2]。STRIDE方案组的中位OS（mOS）为16.4个月（95%CI：14.2~19.6），索拉非尼组的OS为13.8个月（95%CI：12.3~16.1），达到了研究主要终点。 2022年6月在ESMO世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC 2022）上公布的研究结果显示，在基线白蛋白-胆红素（ALBI）分级为1的患者中，STRIDE方案治疗的mOS为23.43个月（95%CI：19.19~28.75），而索拉非尼组的mOS为19.02个月（95%CI：15.67~23.16），HR=0.79（ 95%CI：0.62~1.01）；在ALBI分级为2/3级的患者中，STRIDE方案治疗的患者mOS为11.30个月（95%CI：9.33~14.19），索拉非尼组为9.72个月（95%CI：7.23~11.76），HR=0.83（HR, 0.83； 95%CI：0.65~1.05）[3]。 肝癌是全球第三大癌症死亡原因、第六大常见癌症。2020年欧洲约有8.7万新诊断肝癌病例，其中51%的患者诊断时即处于晚期阶段。肝癌发病率持续快速上升，从1990年至2019年，欧洲肝癌相关死亡率增加了70%[6]。 HIMALAYA试验研究人员、西班牙纳瓦拉大学临床医院肝病科主任、内科教授Bruno Sangro指出，肝癌患者预后差，亟需良好耐受的、可有意义地延长患者OS的治疗方法。度伐利尤单抗和tremelimumab联合免疫疗法在欧洲获得批准对于符合条件的晚期肝癌患者无疑是一个喜讯。HIMALAYA试验中，使用该联合方案的患者3年OS率约31%，而索拉非尼组约20%。 POSEIDON试验 POSEIDON试验是一项随机、开放标签、多中心、全球性的Ⅲ试验，在1013例转移性NSCLC患者的一线治疗中，比较度伐利尤单抗加铂类化疗（D+CT）、度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗（D+T+CT）、单独化疗（CT）。试验人群包括非鳞状或鳞状细胞肺癌、全范围PD-L1表达水平、ECOG PS为0或1的患者，EGFR突变或ALK融合的患者则未纳入研究。 患者以1:1:1随机分为三组：D+CT组、D+T+CT组和CT组。研究设计如下。 图2. POSEIDON试验 （引自ESMO 2022会议幻灯） 2022年ESMO年会上公布的研究结果中，tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗联合治疗与单独化疗相比显著改善了OS（14.0个月 vs. 11.7个月；HR 0.75；95%CI：0.63~0.88；双侧P =0.00304）。这意味着死亡风险降低了25%。联合治疗组的3年OS约为25%，单独化疗组为13.6%[7]。 2022年11月，基于该试验，FDA批准tremelimumab/durvalumab/化疗的联合方案用于NSCLC的一线治疗[8]。 POSEIDON试验PI、瑞士洛桑沃多瓦大学医院肿瘤内科主任和胸部肿瘤科主席Solange Peters指出，转移性NSCLC患者仍然需要新的疗法来有效地延长生存期，包括许多对当前疗法无反应的患者。此次该联合方案在欧洲获批，意味着欧洲的NSCLC患者有了一种新的一线治疗方法。 参考文献 1.Imfinzi plus Imjudo approved in the EU for patients with advanced liver and non-small cell lung cancers. AstraZeneca. News release. February 22, 2023. Accessed February 22, 2023. https://www.astrazeneca.com/media-centre 2.Abou-Alfa GK, Chan SL, Kudo M, et al. Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 4):379. doi:10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.379 3.Vogel A, Chan SL, Furuse J, et al. Outcomes by baseline liver function in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with tremelimumab and durvalumab in the phase 3 HIMALAYA study. Ann Oncol. 2022;33(suppl 4):S380-S381. doi:10.1016/j.annonc.2022.04.446 4.ASCO. Liver Cancer: View All Pages. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/liver-cancer/view-all. Accessed February 2023. 5.WHO. Liver Cancer Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf. Accessed February 2023. 6.EASL. Liver Cancer Care Collaborative Projects. Available at: https://easl.eu/liver-cancer-care-collaborative-projects/. Accessed February 2023. 7.Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al. Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + chemotherapy (CT) in 1L metastatic (m) NSCLC: overall survival (OS) update from POSEIDON after median follow-up (mFU) of approximately 4 years (y). Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S1424-S1425. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.061 8.FDA approves tremelimumab in combination with durvalumab and platinum-based chemotherapy for metastatic non-small cell lung cancer. News release. FDA. November 10, 2022. Accessed February 22, 2023. https://www.fda.gov
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